Un accident de voiture sur la route de Mulholland Drive sauve Rita de ses poursuivants. Elle se réfugie dans une maison inoccupée où emménage Betty, une jeune comédienne. Prise de compassion pour Rita, amnésique suite à son accident, Betty décide de l’héberger tout en l’aidant à reconstituer son passé.

David Lynch est au sommet de son art avec ce chef-d’œuvre incontournable, qui plonge le spectateur dans une enquête mystérieuse, pleine de faux-semblants.